Farmakologiske karakteristika af dexmedetomidin og dets anvendelse i postoperativt delirium hos ældre patienter

Postoperativt delirium refererer til det delirium, der opstår hos patienter efter at have gennemgået kirurgiske indgreb. Dens hovedkarakteristika er forstyrrelser i bevidsthedsniveauet og kognitiv svækkelse med store udsving i tilstanden og et relativt kort sygdomsforløb. Dexmedetomidin (DEX) er en ny type beroligende hypnotisk medicin, der har virkningerne af at hæmme det sympatiske nervesystem, sedation, moderat analgesi, reducere dosis af bedøvelsesmiddel og reducere postoperativt delirium.

I de senere år er dexmedetomidin i stigende grad blevet brugt til forebyggelse og behandling af postoperativt delirium (POD) hos ældre patienter. Denne artikel opsummerer og opsummerer de farmakologiske egenskaber ved dexmedetomidin og dets relaterede anvendelser i postoperativt delirium hos ældre patienter. Delirium er en almindelig komplikation efter en større operation. Ifølge litteraturrapporter er forekomsten af ​​postoperativt delirium hos ældre patienter over 65 år så høj som 54,4 %, signifikant højere end alvorlige postoperative komplikationer såsom myokardieinfarkt og respirationssvigt.

Forekomsten af ​​postoperativt delirium kan have en række uønskede virkninger på patienter, herunder længerevarende ophold på intensivafdelingen, øgede hospitalsindlæggelsesomkostninger, øget forekomst af perioperative komplikationer og langsigtet fald i kognitiv funktion. Dexmedetomidin er et meget selektivt lægemiddel α 2-receptor agonister kan virke på henholdsvis det centrale og perifere nervesystem og udøver gode anti-angst, beroligende hypnotiske, moderate analgetiske og andre virkninger. De bruges i vid udstrækning i klinisk praksis som beroligende adjuvanser til tracheal intubation hos kirurgiske patienter, anæstesivedligeholdelse og mekanisk ventilation hos ICU-patienter.

Talrige litteratur har bekræftet, at dexmedetomidin har antiinflammatoriske og neurobeskyttende virkninger, som effektivt kan lindre cerebral iskæmi-reperfusionsskade og reducere forekomsten af ​​postoperativt delirium. En nylig undersøgelse viste, at i en placebokontrolleret undersøgelse af dexmedetomidin og saltvand kan brugen af ​​dexmedetomidin reducere forekomsten af ​​postoperativt delirium hos ældre patienter, der gennemgår ikke-hjertekirurgi, med 50 % sammenlignet med kontrolgruppen. Denne artikel opsummerer en række relevant information om dexmedetomidinhydrochlorids farmakologiske egenskaber og dets anvendelse i postoperativt delirium hos ældre patienter for at give mere omfattende vejledning i klinisk arbejde.

1. Postoperativt delirium

Postoperativt delirium er en hjernedysfunktion forårsaget af forskellige faktorer, herunder høj alder, præoperativ kognitiv svækkelse, komorbiditeter med andre sygdomme og traumatisk stress, som alle kan øge forekomsten af ​​postoperativt delirium. Postoperativt delirium viser sig hovedsageligt som forstyrrelse af bevidsthedsniveauet, opmærksomhedsunderskud og kognitiv svækkelse. Dens kliniske manifestationer har to distinkte karakteristika, nemlig akut indtræden og svingende sygdomsforløb. Akut indtræden refererer til den pludselige indtræden af ​​symptomer inden for timer eller dage.

Udsving i tilstanden refererer til symptomer, der ofte opstår, forsvinder, forværres eller afhjælpes inden for 24 timer, med betydelige udsving og en mellemliggende periode med vågenhed. Forekomsten af ​​postoperativt delirium hos ældre patienter er høj, men kliniske undersøgelser har vist, at 40 % af postoperativt delirium kan forebygges. For patienter, der allerede har oplevet postoperativt delirium, bør princippet om tidlig opdagelse og behandling overholdes, med den største indsats for at reducere sværhedsgraden af ​​delirium og forkorte varigheden af ​​delirium. På nuværende tidspunkt er der ingen klar konsensus om patogenesen af ​​delirium. De bredt undersøgte og anerkendte teorier omfatter teorien om inflammatorisk respons, teori om stressrespons, teori om døgnrytme og cholinergisk teori.

2. Farmakologiske karakteristika af dexmedetomidin

Dexmedetomidin, kemisk navn 4-[(1S)-1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazol, er den højrehåndede enantiomer af medetomidin og er et almindeligt anvendt højt valg i klinisk praksis α 2 adrenerge receptoragonister har angstdæmpende, beroligende, hypnotiske og smertestillende virkninger.

2.1 Virkninger på centralnervesystemet: Dexmedetomidins beroligende og hypnotiske virkning viser sig ved dets virkning på hjernestammen locus coeruleus α 2 receptorer producerer fysiologiske søvnresponser. Den analgetiske virkning af dexmedetomidin opnås ved at virke på locus coeruleus, rygmarven og perifere organer α Implementeret gennem 2 receptorer.

En undersøgelse af hjernetumorkirurgi viste, at de beroligende og smertestillende virkninger af dexmedetomidin kan reducere hjernens metaboliske hastighed og cerebrale blodgennemstrømning hos patienter med hjernetumorer, sænke det intrakraniale tryk, lette tidlig ekstubation efter operationen og også reducere brugen af ​​anæstetika og opioidmedicin. . Ud over konventionelle beroligende, hypnotiske, angstdæmpende og analgetiske virkninger har dexmedetomidin også visse neurobeskyttende virkninger på hjernen (mekanismen for dexmedetomidins neurobeskyttende virkninger vil blive uddybet i detaljer nedenfor).

2.2 Virkninger på åndedrætsorganerne: Dexmedetomidin har en mild effekt på åndedrætsorganerne, samtidig med at det udøver beroligende og hypnotisk virkning. Denne beroligende og hypnotiske effekt ligner fysiologisk søvn, og ventilationsændringerne ligner også normal søvn, så der er mindre respirationsdepression. I et eksperiment, der sammenlignede blodkoncentrationerne af remifentanil og dexmedetomidin in vivo, nåede blodkoncentrationen af ​​dexmedetomidin 2,4 μ G/L, ingen respiratorisk hæmmende effekt af dexmedetomidin er blevet observeret. Dexmedetomidin kan dog forårsage luftvejsobstruktion ved at afslappe spændingen i svælgmusklerne, og tæt observation er stadig nødvendig i klinisk medicin for at undgå bivirkninger.

2.3 Virkninger på det kardiovaskulære system: Virkningerne af dexmedetomidin på det kardiovaskulære system viser sig hovedsageligt i nedsat hjertefrekvens og nedsat systemisk vaskulær modstand, hvilket fører til nedsat hjertevolumen og hypotension. Effekten af ​​dexmedetomidin på blodtrykket kan vise sig som en tovejseffekt, hvor lave koncentrationer af dexmedetomidin reducerer blodtrykket og høje koncentrationer af dexmedetomidin øger hypertension.

De mest almindelige bivirkninger af dexmedetomidin er forekomsten af ​​kardiovaskulære bivirkninger, primært inklusive hypotension og bradykardi. Hovedårsagen er, at dexmedetomidin stimulerer hjertets α 2 receptorer hæmmer det sympatiske nervesystem, hvilket fører til refleksiv bradykardi og forekomsten af ​​hypotension. For bivirkninger såsom hypotension og bradykardi forårsaget af dexmedetomidin omfatter behandlingsmetoder hovedsageligt at nedsætte eller stoppe lægemiddelinfusion, fremskynde væskeerstatning, hæve underekstremiteterne og bruge vasopressormedicin (såsom atropin og glucuroniumbromid). Derudover har forskning fundet, at dexmedetomidin også har en vis beskyttende effekt på iskæmisk myokardium efter koronar blodgennemstrømningsokklusion.

3. Anvendelse og mangler ved traditionelle lægemidler i postoperativt delirium hos ældre patienter

3.1 Antipsykotiske lægemidler: Tidligere undersøgelser har fundet, at lavdosis haloperidol kan reducere forekomsten af ​​postoperativt delirium hos ældre patienter på intensivafdelingen. Med udviklingen af ​​diagnostisk teknologi og multicenter, storstilet forskning har forskningsresultater i de senere år vist, at haloperidol ikke kan reducere forekomsten af ​​delirium hos kritisk syge ældre patienter, ej heller kan det forbedre den kortsigtede overlevelsesrate for ældre patienter. som allerede har oplevet postoperativt delirium. Haloperidol har uønskede reaktioner på centralnervesystemet og det kardiovaskulære system under brug, såsom reaktioner i det ekstravertebrale system, forlængelse af QT-intervallet, arytmi, hypotension osv. Derfor anbefales det ikke i klinisk praksis at bruge denne type lægemiddel som rutinemedicin. for at forhindre delirium.

3.2 Cholinesterasehæmmere: Selvom flere studier har vist en sammenhæng mellem kolinerg mangel og delirium, har flere studier vist, at kolinesterasehæmmere ikke har nogen effekt på at forebygge postoperativt delirium hos ældre patienter. På nuværende tidspunkt er brugen af ​​cholinesterasehæmmere i klinisk praksis ikke anbefalet til forebyggelse og behandling af postoperativt delirium hos ældre patienter.

3.3 Benzodiazepinlægemidler: Til delirium forårsaget af alkoholabstinens eller benzodiazepinmedicinabstinenser, kan dette lægemiddel bruges. For almindelige deliriepatienter eller højrisikodeliriepatienter, som ikke har alkoholabstinenser eller benzodiazepinmedicinabstinenser, kan brugen af ​​dette lægemiddel øge risikoen for delirium. Derfor anbefales det ikke at bruge denne type medicin til rutinemæssig behandling af delirium.

4. Anvendelse og fordele ved dexmedetomidin i postoperativt delirium hos ældre patienter

4.1 Neurobeskyttelse af hjernen: Som en ny type beroligende og hypnotisk medicin bliver dexmedetomidin i stigende grad brugt i klinisk praksis. Hoffman et al. fandt for første gang i dyreforsøg, at dexmedetomidin har en neurobeskyttende effekt på hjernen, hvilket kan være α 2-Adrenerg antagonist atemizol reverserer. Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg af Su et al. fundet, at profylaktisk brug af lavdosis dexmedetomidin (0-1 pr. time) μ G/kg effektivt kan reducere forekomsten af ​​delirium hos ældre intensivpatienter 7 dage efter operationen.

Carrasco et al. fandt, at sammenlignet med haloperidol kan dexmedetomidin forkorte opholdstiden og reducere forekomsten af ​​delirium hos patienter uden mekanisk ventilation på intensivafdelingen. På nuværende tidspunkt er der mange undersøgelser af dexmedetomidins beskyttelsesmekanisme på hjernenerverne. Et stort antal litteratur har bekræftet, at dexmedetomidin hovedsageligt udøver neurobeskyttende virkninger på hjernen ved at hæmme sympatisk nerveaktivitet, reducere katekolaminkoncentrationen, hæmme glutamatfrigivelse og regulere celleapoptose.

4.1.1 Hæmning af aktiviteten i det sympatiske nervesystem: reduktion af katekolaminkoncentrationen: Dexmedetomidin kan både hæmme aktiviteten af ​​det sympatiske nervesystem og direkte virke på cellelegemerne og dendritterne af monoaminneuroner i hjernens α 2 receptorer reducere frigivelsen af ​​katekolaminer fra noradrenalin nerveender. Dexmedetomidin kan reducere frigivelsen af ​​inflammatoriske faktorer og cytokiner i endotoksin-inducerede chokrotter ved at hæmme det sympatiske nervesystem og reducere stressreaktioner i kroppen. Dexmedetomidin kan lindre vaskulær spasmer forårsaget af subaraknoidal blødning hos kaniner ved at hæmme frigivelsen af ​​katekolaminer i hjernevæv og har en beskyttende effekt på hjerneskade.

4.1.2 Balanceret calciumionkoncentration: Hæmning af glutamatfrigivelse: Iskæmi og hypoxi kan forårsage frigivelse af excitatoriske aminosyrer (såsom glutamat) i hjernen. Høje koncentrationer af glutamat kan forårsage overdreven excitation af N-methyl-D-aspartat-receptorer i neuroner, hvilket fører til calciumiontilstrømning og aktivering af calciumafhængige proteaser, hvilket forårsager cytoskeletskade og frie radikaler. Dexmedetomidin kan aktivere den præsynaptiske membran α 2-AR, hæmmer N-type spændingsstyrede calciumkanaler og direkte hæmmer calciumiontilstrømning; Samtidig kan det også åbne udadgående kaliumkanaler, depolarisere den præsynaptiske membran, indirekte hæmme calciumiontilstrømning og dermed hæmme frigivelsen af ​​glutamat.

4.1.3 Regulering af celleapoptose: Celleapoptose er en aktiv programmeret død af multicellulære organismer styret af flere gener, hovedsageligt involverer caspase-1, caspase-3 osv. Et løsrevet eksperiment viste, at dexmedetomidin kan hæmme ekspressionen af ​​caspase-3, forhindre dets indvirkning på langsigtet neurokognitiv funktion og lindre iskæmi-reperfusionsskade i rottelunger.

4.2 Reduktion af anæstesidosering: Dexmetomidin bruges ofte som et anæstesitilskud i klinisk praksis og har en synergistisk effekt med inhalerede anæstetika, propofol, midazolam og opioider. Når det bruges sammen, kan det reducere doseringen af ​​andre bedøvelsesmidler. Ifølge litteraturrapporter kan inhalationsanæstetika såsom sevofluran og isofluran øge permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og derved fremme forekomsten og progressionen af ​​postoperativt delirium.

Dexmedetomidin aktiverer centralnervesystemet α 2 receptorer kan forbedre dysfunktionen af ​​hypothalamus hypofyse adrenal akse (HPA), svække stress respons og lindre skader på de sensoriske og motoriske systemer efter sevofluran anæstesi.

4.3 Opretholdelse af hæmodynamisk stabilitet: Ældre patienter, især dem med samtidige sygdomme som hypertension og koronar hjertesygdom, bør være opmærksomme på at opretholde hæmodynamisk stabilitet under operationen for at undgå drastiske udsving i blodtrykket. Ved kraniotomikirurgi kan stærk smertestimulering aktivere det sympatiske nervesystem, hvilket forårsager en signifikant stigning i blodtryk og intrakranielt tryk. Sanders et al.s forskning har vist, at administration af dexmedetomidin til generel anæstesipatienter, der gennemgår intrakraniel tumorresektion, kan reducere alvorlige hæmodynamiske fluktuationer under kraniotomi, hovedbundsdissektion og andre procedurer, samt reducere doseringen af ​​antihypertensiva.

5. Anbefalet metode og dosering af dexmedetomidin til postoperativt delirium hos ældre patienter

Både intraoperativ adjuverende sedation og postoperativ ICU-sedation med dexmedetomidin har vist sig at reducere forekomsten af ​​postoperativt delirium hos ældre patienter og forkorte varigheden af ​​postoperativt delirium. Den Europæiske Union har godkendt dexmedetomidin til sedation hos voksne patienter. Den mest almindelige bivirkning ved infusion af dexmedetomidin er forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser, hovedsagelig inklusive hypotension og bradykardi. Ved klinisk brug skal man være meget opmærksom på forekomsten af ​​hypotension og bradykardi hos patienter. Selvom sådanne situationer har en lav forekomst i klinisk praksis, bør de stadig tages alvorligt og forebygges for at undgå at fremkalde hjertestop. Ældre oplever ofte nedsat nyrefunktion. Ved brug af dexmedetomidin, som hovedsageligt udskilles gennem nyrerne, bør en langsom injektionsbelastning på 0,5 overvejes til timing af μ G/kg, infusion i mere end 10 minutter, eller ingen belastning anvendes til forebyggelse.